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(12-04-2010)

Tratamiento hipolipemiante en pacientes con diabetes mellitus

Ensayos clínicos

Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.  R   TC   PDF

Se invitó a participar en este estudio a personas de 40-80 años de edad con niveles de colesterol LDL ≥135 mg/dL con diabetes mellitus (DM), enfermedad coronaria, arteriopatía oclusiva o HTA tratada o varones ≥65 años. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir 40 mg de simvastatina o placebo de forma doble ciego. Las variables de resultado principales fueron la cardiopatía isquémica [CI] (infarto de miocardio o muerte de causa coronaria) y los eventos cardiovasculares (los anteriores más AVC y revascularizaciones). Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.

En este trabajo se recogen los resultados observados en los 5.963 pacientes diabéticos incluidos en el estudio. El 90% tenían una DM tipo 2. Un 33% tenían antecedentes de cardiopatía isquémica y un 18%, de enfermedad arterial periférica. No se apreciaron diferencias entre los grupos asignados al tratamiento activo y al placebo. El seguimiento medio fue de 4,8 años. El colesterol LDL medio al inicio del estudio en los pacientes con diabetes fue de 125 mg/dL. La diferencia media en los niveles de colesterol LDL entre los dos grupos fue de 39 mg/dL.

Los resultados observados en los pacientes con DM fueron similares a los observados en el total de participantes (tabla 1).

En los participantes con DM que no presentaban al inicio del estudio ni CI ni vasculopatía periférica se apreció una reducción del 33% en el número de eventos cardiovasculares (IC95% 17 a 46; p=0,0003), aunque los autores no proporcionan en el artículo el desglose de los diferentes eventos. La asignación al grupo de simvastatina se asoció a una caída menor del filtrado glomerular estimado mediante la fórmula del MDRD que fue superior en los pacientes con DM. No se apreciaron diferencias importantes en el porcentaje de eventos prevenidos en los análisis de subgruos que se llevaron a cabo (incluyendo los pacientes que se encontraban al inicio por encima y por debajo de los 117 mg/dL).

The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574.  R   TC (s)   PDF (s)

Participaron en el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 10.251 pacientes afectos de diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo de 77 centros de EEUU y Canadá que fueron distribuidos aleatoriamente a recibir tratamiento intensivo o convencional para el control de la HbA1c. Los criterios de inclusión fueron ser diabético tipo 2 con una HbA1c ≥7,5% y ≥40 años con enfermedad cardiovascular o ≥55 años con evidencia de aterosclerosis, albuminuria o HVI o ≥2 factores de riesgo cardiovascular adicionales (dislipemia, HTA, tabaquismo u obesidad). Para ser incluidos en el estudio sobre tratamiento hipolipemiante debían tener un colesterol LDL de 60-180 mg/dL, un colesterol HDL <55 en mujeres o personas de raza negra y <50 mg/dL en el resto y unos triglicéridos <750 mg/dL.  Todos los participantes recibieron simvastatina a las dosis recomendadas por las guías de práctica clínica. Fueron distribuidos aleatoriamente y de forma doble ciego a recibir fenofibrato o placebo. La dosis de fenofibrato utilizada fue de 160 mg/día o la correspondiente tras ajustarla en función del filtrafo glomerular. 

La variable de resultado principal fue la ocurrencia de un evento cardiovascular mayor (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o AVC). Las variables secundarias fueron la anterior más revascularización o ingreso por ICC, eventos coronarios mayores, mortalidad total, muerte o ingreso por ICC y los componentes de la variable principal por separado. Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar. Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.

Se incluyeron 5.518 pacientes. La edad media fue de 62 años y un 70% eran varones. Un 37% tenían antecedentes de enfermedades cardiovasculares. La media del colesterol LDL era de 100 mg/dL, la del colesterol HDL, de 38 y la de triglicéridos, de 162 mg/dL. La duración media del seguimiento fue de 4,7 años. La dosis media de simvastatina utililzada en los dos grupos fue de 22 mg/día. 

Las diferencias en el colesterol LDL y el colesterol HDL entre los dos grupos fueron muy pequeñas (1,1 y 0,7 mg/dL respectivamente). Se detectó una diferencia de -22 mg/dL en los niveles de triglicéridos. En el grupo fenofibrato debieron reducir la dosis de fármaco o abandonar el tratamiento el doble de pacientes que en el grupo placebo por disminución del filtrado glomerular estimado. 

No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas para ninguna de las variables de resultado consideradas (tabla 2).

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ et al for the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.  R   TC (s)   PDF (s)

Se invitó a participar en el estudio CARDS a pacientes de 45-75 años de edad diagnosticados de DM tipo 2 y que presentaban además HTA, retinopatía diabética, microalbuminuria o tabaquismo. Se excluyó a los que tenían antecedentes de enfermedades cardiovasculares o que tenían cifras de colesterol LDL >160 mg/dL, de triglicéridos >600 mg/dL o de HbA1c >12%.

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente y doble ciego a recibir 10 mg/d de atorvastatina o un placebo. Se les visitó cada 6 meses. La variable de resultado principal fue una variable compuesta de evento coronario agudo, revascularización o AVC. Otras variables de resultado analizadas fueron la mortalidad total y otras enfermedades cardiovasculares. Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.

Participaron en el estudio 3.249 pacientes. La edad media era 61 años, la antigüedad media de la diabetes, de 8 años, el colesterol medio, 153 mg/dL y la HbA1c, 7,8%. El seguimiento medio fue de 4 años. Rápidamente se apreció una diferencia en los niveles lipídicos entre los dos grupos que se mantuvo a lo largo del estudio y que osciló alrededor de -46 mg/dL para el colesterol LDL y de -34 mg/dL para los triglicéridos. Las diferencias en el colesterol HDL fueron mínimas (+0,77 mg/dL).

En el grupo asignado al tratamiento con atorvastatina se apreció una reducción estadísticamente significativa de las enfermedades cardiovasculares y un tendencia a la reducción de la mortalidad total que rozó la significación estadística. No se apreciaron diferencias importantes entre los subgrupos analizados, incluso en los que analizaban los resultados en función del nivel de colesterol LDL inicial. No se encontraron diferencias importantes entre los dos grupos en la frecuencia de efectos adversos.

Sever PS, Poulter NR, Dahlöf B, Wedel H, Collins R, Beevers Get al. for the ASCOT Investigators. Reduction in Cardiovascular Events With Atorvastatin in 2,532 Patients With Type 2 Diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial�Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28: 1151-1157.  R   TC (s)   PDF (s)

Se invitó a participar en el estudio ASCOT a personas de 40-79 años de edad que presentaban HTA y ≥3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: DM, ser varón, tabaquismo, edad ≥55 años, microalbuminuria, razón colesterol total/HDL ≥6, antecedentes familiares de cardiopatía isquémica prematura, HVI, otras alteraciones en el ECG, arteriopatía periférica o antecedentes de AVC/TIA. Se excluyó a los pacientes que presentaban antecedentes de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, arritmias o un AVC reciente.

Los participantes con un colesterol total ≤186 mg/dL fueron distribuidos de forma aleatoria y doble ciego a recibir 10 mg/d de atorvastatina o placebo. La variable de resultado principal fue una compuesta de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, angina estable o inestable, arritmias graves, insuficiencia cardíaca, AVC, enfermedad arterial periférica, trombosis retiniana, revascularización y TIA.

Se incluyeron en el subestudio de la DM 2.532 pacientes. La edad media fue de 64 años y un 76% eran varones. El nivel inicial de colesterol LDL fue de 128 mg/dL, el de triglicéridos, de 168 mg/dL y la glucemia basal, de 155 mg/dL (no se dispone de los datos de la HbA1c). El seguimiento medio fue de 3,3 años. La diferencia en los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos entre los dos grupos fue de -46 mg/dL y de -17 mg/dL respectivamente.

En los pacientes asignados al tratamiento con atorvastatina se observó una reducción del número de eventos cardiovasculares (hazard ratio 0,77; IC95% 0,61 a 0,98; P=0,036) que se mantuvo en los que no tenían antecedentes de enfermedades cardiovasculares (HR 0,75; IC95% 0,57 a 0,99; P=0,038). No se apreciaron diferencias importantes en los diferentes subgrupos analizados, entre los que se llevó a cabo uno en función de los niveles de colesterol inicial.

Recomendaciones de la American Diabetes Association

American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 68-71.   TC   PDF

Esta es la última recomendación editada por la American Diabetes Association y, como todas las que emite, ha tenido una importante influencia sobre todos los grupos que elaboran guías de tratamiento sobre esta enfermedad. Estas recomendaciones se basaron en la relación observada entre niveles de colesterol y patología cardiovascular también en diabéticos y en los resultados de los estudios HPS y dos ensayos clínicos de prevención secundaria llevados a cabo con gemfiborzilo.

A pesar de que reconocen que no existen estudios en los que se comparen los efectos sobre la salud de establecer diferentes cifras meta de niveles lipídicos, proponen como cifras objetivo: colesterol LDL <100 mg/dL, colesterol HDL >40 en varones y >50 en mujeres mg/dLy triglicéridos <150 mg/dL. Sin embargo, recomiendan iniciar el tratamiento farmacológico si el colesterol LDL es >130 mg/dL después de haber instaurado un tratamiento no farmacológico (excepto en los casos en los que exista enfermedad cardiovascular, en cuyo caso recomiendan iniciar el tratamiento cuando el colesterol LDL sea >100 mg/dL y hacerlo simultáneamente al inicio del tratamiento no farmacológico.

En cuanto a los triglicéridos, recomiendan empezar el tratamiento con medidas no farmacológicas y optimizando el control glucémico, especialmente con insulina, e inciar el tratamiento farmacológico si los niveles son >400 mg/dL. Entre los 200 y 400 mg/dL lo dejan a criterio del médico. En caso de recurrir a un fibrato, recomiendan el fenofibrfato por encima del gemfibrozilo, especialmente si se tiene que dar combinado con estatinas.

Conclusiones

Las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de muerte de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En estos pacientes los niveles de colesterol LDL son similares a los de la población general, aunque tienen tendencia a tener niveles de triglicéridos más altos y niveles de HDL más bajos. Sin embargo, en estos pacientes se mantiene la relación entre niveles de colesterol LDL y morbimortalidad cardiovascular.

Los ensayos clínicos publicados apoyan la eficacia del tratamiento con estatinas en los diabéticos para prevenir estas enfermedades. Sin embargo, todos ellos se han llevado a cabo en pacientes de alto riesgo, con factores de riesgo adicionales, por lo que debería priorizarse el tratamiento de este subgrupo. No existen ensayos en los que se demuestre la superioridad de una cifra objetivo sobre otra, pero puede ser razonable iniciar el tratamiento en pacientes con colesterol LDL >130 mg/dL y intentar conseguir una reducción de 30-40 mg/dL que es la que se ha observado en los estudios de intervención publicados. Hoy por hoy ningún ensayo ha demostrado la utilidad del tratamiento combinado con otros tratamientos.