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(05-07-2010)

Nuevos estudios sobre la efectividad y los efectos adversos de las estatinas

Efectividad de las estatinas en la prevención de las enfermedades cardiovasculares

Cholesterol Treatment Trialists. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment in prospective meta-analyses of individual data from 90,056 participants in 14 randomised trials. Lancet 2005; 366: 1267-1278.  R   TC   PDF RC

En el metaanálisis de este grupo de trabajo se incluyen los ensayos clínicos en los que el efecto principal de alguna de las intervenciones incluidas era la reducción del colesterol plasmático, que incluían ≥1.000 participantes y tenían una duración ≥2 años. Los resultados principales del estudio eran la mortalidad total, la cardiovascular y la no cardiovascular.

En el análisis se incluyeron los datos de 14 estudios con 90.056 pacientes incluidos, de los cuales un 47% tenían enfermedades cardiovasculares previas y que fueron seguidos una media de 4,7 años. El colesterol LDL medio inicial era de 147 mg/dL, la reducción del LDL conseguida en el grupo intervención fue del 29%, que venía a representar aprocimadamente 1 mmol/dL. Como el análisis del estudio se expresa en términos de por cada mmol/dL de reducción obtenida, las modificaciones expresadas en los resultados venían a ser equivalentes a las globales.

Los participantes asignados al grupo de tratamiento con estatinas presentaron una menor mortalidad total y por cardiopatía isquémica y una reducción en la incidencia de cardiopatía isquémica y de AVC (tabla 1).

Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 339: 2376.  R   TC   PDF

En este metaanálisis se estudiaron los resultados de los ensayos clínicos controlados con placebo (o cuidados habituales) que se habían llevado a cabo sobre personas sin antecedentes de cardiopatía isquémica, pero con factores de riesgo cardiovascular. Para ser incluidos los estudios debían haber durado más de un año, las variables de resultado principales debían ser la mortalidad o la incidencia de eventos cardiovasculares mayores y al menos el 80% de los participantes debían estar libres de enfermedades cardiovasculares (o se debían ofrecer resultados por separado de este grupo de pacientes). 

Se incluyeron en el análisis 10 estudios, que incluyeron más de 70.000 individuos, con una media de 63 años de edad y que fueron seguidos una media de 4 años. La reducción media del colesterol LDL fue del 25% y la de los triglicéridos de algo más del 9%. El colesterol HDL aumentó un 3,3%. 

Las personas incluidas en los grupos de tratamiento con estatinas presentaron una menor mortalidad total, una menor incidencia cardiopatía isquémica y de AVC y no se detectó un incremento en el riesgo de presentar un cáncer (tabla 2). 

No se encontraron diferencias importantes entre los diferentes subgrupos, pero la reducción del riesgo dejó de ser estadísticamente significativa para todos ellos, excepto para la cardiopatía isquémica en varones y en <65 años y para los AVC en <65 años (tabla 3).

Ray KK, Seshasai SRK, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I et al. Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention: A Meta-analysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-1031.  R   TC   PDF

En este otro metaanálisis los criterios de inclusión fueron: tratarse de un ensayo clínico aleatorio controlado con placebo/control, que informasen sobre los resultados en términos de mortalidad total y que se hubiesen llevado a cabo sobre pacientes sin enfermedades cardiovasculares al inicio del estudio.

Se incluyeron en el análisis 11 estudios, que incluyeron más de 65.000 individuos, con una media de 62 años y que fueron seguidos una media de 3,7 años. La reducción media del colesterol LDL fue de 29%. La razón de riesgo de muerte entre los pacientes asignados al tratamiento con estatinas y al tratamiento con placebo fue de 0,91 (IC95% 0,83 a 1,01).

Nuevas aportaciones sobre los efectos indeseables de las estatinas

Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010; 340: 2197.  R   TC   PDF

Se incluyeron en este estudio de cohortes a todas las personas de 30-84 años de edad atendidas en 368 centros de salud que compartían el mismo sistema informático. Casi 226.000 personas empezaron un tratamiento con estatinas durante el periodo de estudio (2002-2008). Sus datos se compararon con los de casi 1,8 millones que no constaba que hubiesen tomado estos fármacos en ningún momento en ese intervalo de tiempo.

Los nuevos usuarios tendían a ser mayores que los controles y a tener más antecedentes de enfermedades cardiovasculares. La estatina más indicada fue, con diferencia, la simvastatina (71% de los tratamientos). No se encontró ninguna relación estadísticamente siginificativa (a un nivel de 0,01) entre los tratamientos con los diferentes fármacos y la enfermedad de Parkinson, la artritis reumatoide, el tromboembolismo venoso, la demencia, las fracturas osteoporóticas y los tumores de pulmón, riñón, mama y próstata. Se detectó una tendencia a presentar menos cáncer de colon en los pacientes tratados con pravastatina y un mayor riesgo en los tratados con rosuvastatina.

Por contra, los pacientes a los que se les prescribieron por primera vez estatinas presentaron un mayor riesgo de disfunción hepática moderada-grave, que se dio más frecuentemente durante el primer año de tratamiento, presentaba una relación dosis-respuesta y que fue superior para la fluvastatina que para los otros fármacos del grupo. Se apreció una relación similar con el riesgo de desarrollar una miopatía.

La utilización de estatinas también se asoció a un mayor riesgo de desarrollar cataratas e insuficiencia renal aguda (simvastatina, pravastatina y atorvastatina) y con un menor riesgo de desarrollar cáncer de esófago (simvastatina y atorvastatina).

Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742.  R   TC (s)   PDF (s)

En este metaanálisis se incluyeron los ensayos controlados con placebo o con los cuidados habituales en los que se analizaba la eficacia de las estatinas para la prevención de las enfermedades cardiovasculares y que habían incluido >1.000 participantes con un seguimiento de >1 año. Se excluyeron los que se habían llevado a cabo en pacientes diabéticos.

Se identificaron 13 estudios con más de 90.000 participantes que fueron seguidos durante una media de 4 años. En dos de ellos individualmente se dio un mayor riesgo de desarrollo de diabetes en los pacientes asignados al grupo estudio respecto a los asignados al grupo control. En el análisis conjunto de los resultados, se detectó un riesgo ligeramente superior de desarrollar diabetes en el grupo intervención (OR 1,10; IC95% 1,01–1,20). No se detectaron diferencias importantes entre las estatinas hidrofílicas y las lipofílicas. El riesgo fue superior en los pacientes de edad avanzada.

Conclusiones

El tratamiento con estatinas en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica ofrece pocas dudas. Sin embargo, ha sido más polémica su indicación en la prevención primaria de la enfermedad coronaria. En esta sección se recogen los resultados de 3 metaanálisis recientes sobre la eficacia de estos fármacos para esta indicación. El primero de ellos mezclaba casos con y sin enfermedad cardiovascular previa, por lo que resulta poco útil para despejar las dudas que planteábamos. 

Los dos siguientes tenían como objetivo responder a la pregunta sobre la eficacia en prevención primaria. Ambos coinciden sobre la eficacia para reducir la incidencia de cardiopatía isquémica y de AVC, pero discrepan en un resultado importante, como es la reducción de la mortalidad total. En el primero de ellos se detecta una reducción estadísticamente siginficativa y en el otro, no. Los dos estudios incluyen los trabajos más recientes, incluido el JUPITER. La principal diferencia entre ellos es que el segundo incluía únicamente los estudios llevados a cabo exclusivamente en pacientes sin cardiopatía isquémica.

En lo que sí coinciden los tres metaanálisis es en que no existe evidencia de aumento del riesgo de cáncer en los pacientes tratados con estatinas. Este resultado es coherente con un amplio estudio observacional publicado recientemente. En este trabajo se confirman los riesgos ya conocidos de disfunción hepática y muscular asociada a la utilización de estos fármacos, así como un pequeño incremento de riesgo de insuficiencia renal aguda. 

En el estudio JUPITER se detectó un incremento de riesgo de diabetes mellitus en los pacientes asignados al tratamiento con rosuvastatina comparados con el que presentaron los asignados al grupo placebo. Recientemente se ha publicado un nuevo metaanálisis en el que se confirma que parece tratarse de un efecto de grupo, aunque de una magnitud muy limitada.