de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340: 2181-. R TC PDF
Se ha asociado el tratamiento con metformina con un aumento del riesgo de déficit de vitamina B12. Sin embargo, todas las pruebas sobre esta asociación provienen de estudios a corto plazo. También se han descrito asociaciones con el déficit de ácido fólico y con el aumento de concentración de homocisteína.
Estudiar los efectos del tratamiento con metformina sobre las concentraciones séricas de vitamina B12, ácido fólico y homocisteína en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en un ensayo clínico a largo plazo.
Tipo de estudio: Ensayo clínico
Área del estudio: Pronóstico
Ámbito del estudio: Hospital
El estudio se llevó a cabo con los datos del estudio Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME). Se invitó a participar a pacientes de 30-80 años de edad afectos de DM2 que estaban recibiendo tratamiento con insulina. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir tratamiento con 3 comp al día de 850 mg de metformina o de un placebo con el mismo aspecto. Durante 12 semanas los participantes eran tratadas únicamente con insulina. En ese momento se hacía la distribución aleatoria y se iniciaba el tratamiento con metformina o placebo durante dos periodos sucesivos: 16 semanas (corto plazo) y 48 meses (largo plazo).
Los participantes eran visitados cada 3 meses y en esas visitas se les hacía una historia clínica, se les exploraba y se les hacía análisis, que incluía la vitamina B12, el ácido fólico y la homocisteína. La variable de resultado principal era el porcentaje de variación de estas variables a los 4, 17, 30, 43 y 52 meses. Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.
Se incluyó en el estudio a 390 individuos (fig. 1). La edad media de los participantes fue de 62 años, se repartían por igual entre los dos sexos y la duración media de la diabetes era de 13 años. A pesar de que los autores no proporcionan datos sobre la significación estadística de las diferencias, los pacientes asignados al tratamiento con metformina eran mayores, era más probable que fuesen mujeres, que no fumasen y que tomasen fármacos antihipertensivos. En cambio no había diferencias apreciables en los niveles iniciales de las variables de interés.
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Comparado con el placebo, a los 52 meses de seguimiento, los valores de vitamina B12 eran un 19% más bajos (IC95% −24% a −14%; P<0,001), los de ácido fólico, un 5% más bajos (IC95% −10% a −0,4%; P=0,033) y los de homocisteína, un 5% más altos, aunque las diferencias no eran estadísticamente significativas (IC95% −1% a 11%; P=0,091) [fig. 2]. Cuando se ajustó el análisis por posibles variables de confusión, los efectos sobre el ácido fólico dejaron de ser significativos. La diferencia entre el grupo placebo y el grupo metformina aumentaba con el tiempo de tratamiento.
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Al final del estudio, el porcentaje de participantes que tenían un déficit de vitamina B12 también fue superior en el grupo asignado al tratamiento con metformina (fig. 3). El riesgo relativo de desarrollar un déficit fue 3 veces superior en el grupo metformina respecto al grupo control. Los pacientes que desarrollaron déficit de vitamina B12 tenían niveles finales más elevados de homocisteína que los que no lo desarrollaron (23,7 μmol/L frente a 14,9 μmol/L; P<0,001). El número necesario de pacientes a tratar (NNH) para producir un caso de déficit de vitamina B12 fue de 13,8 (durante 4,3 años).
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Los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con metformina es un factor de riesgo para presentar déficit de vitamina B12 (y niveles altos de homocisteína) y que por lo tanto en estos pacientes es necesario monitorizar los niveles de esta vitamina regularmente.
Ninguno declarado. Financiado por ayudas de varios laboratorios farmacéuticos.
La metformina es hoy en día el tratamiento de elección en la diabetes tipo 2, dado que es eficaz (reduce aproximadamente en un 1,3-2% la HbA1c), no produce un aumento de peso de los pacientes y produce una reducción de la morbimortalidad cardiovascular que parece ir más allá de la que se esperaría de sus efectos hipoglicemiantes.
Este estudio demuestra que el tratamiento con metformina a largo plazo tiende a disminuir los niveles plasmáticos de vitamina B12 en una media del 20%, lo que en algunos pacientes supone que estos queden por debajo de lo que se consideran diagnósticos del déficit de este micronutriente. Este hecho ya se había observado en estudios observacionales y en otros ensayos clínicos de menor duración y se atribuye a una disminución en la absorción de vitamina B12 y factor intrínseco.
Los niveles bajos de vitamina B12 pueden causar anemia, trastornos neurólógicos, en ocasiones irreversibles, y aumentan los niveles de homocisteína, que, a su vez, incrementan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Es necesario llevar a cabo estudios que permitan conocer las consecuencias clínicas de esta disminución de los niveles de vitamina B12, decidir a qué pacientes se les debe monitorizar los niveles plasmáticos o se les deben dar suplementos.
Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.
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