Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S, Levy JC for the 4-T Study Group. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007; 357: 1716-1730. R TC (s) PDF (s)
En los pacientes con diabetes melllitus tipo 2 (DM2) que no consiguen cifras de HbA1c aceptables deben recibir tratamiento con insulina. Se dispone de varios tipos de insulina, pero no existen estudios que comparen su eficacia a gran escala en combinación con hipoglicemiantes orales.
Comparar la eficacia y la seguridad a un año de tres pautas diferentes de análogos de la insulina: bifásica, prandial y basal añadidas a pacientes con control subóptimo de la DM2 a pesar del tratamiento con las máximas dosis toleradas de metformina y sulfonilureas.
Tipo de estudio: Ensayo clínico
Área del estudio: Tratamiento
Ámbito del estudio: Comunitario
El estudio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T) es un ensayo clínico aleatorio controlado abierto diseñado para que dure 3 años. En este trabajo se comunican los resultados al primer año de seguimiento. Se invitó a participar en el estudio a personas ≥18 años de edad afectas de DM2 de ≥12 meses de duración, con un IMC <40, que no habían sido tratados anteriormente con insulina y que presentaban una HbA1c de 7,0 a 10,0% mientras recibían las mayores dosis toleradas de metformina y sulfonilureas durante ≥4 meses.
Se excluyó a los pacientes que habían recibido tiazoledinedionas o que habían tomado un tratamiento oral triple en los últimos 6 meses, con retinopatía importante, una creatinina≥1,47 mg/dL, cardiopatías, hepatopatías, HTA no controlada, hipoglicemias importantes frecuentes o con posibilidad de quedarse embarazadas.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir:
Los participantes se visitaron 7 veces durante el primer año y también se llevaron a cabo controles telefónicos. Se les solicitaba que se practicasen tres perfiiles glicémicos antes de cada uno de los contactos y en función de los resultados se les modificaba la dosis de insulina. Las hipoglicemias se clasificaron como de grado 1 o 2 en función de si los niveles de glicemia estaban por encima o por debajo de 56 mg/dL o como grado 3 si habían requerido asistencia por parte de terceras personas. Si se detectaban niveles de HbA1c inaceptables (2 >8,0% o uno >10%), se suspendía la sulfonilurea y se añadía un segundo tipo de insulina.
La variable de resultado principal fue la HbA1c al año. Las variables secundarias fueron la proporción de participantes con una HbA1c ≤6,5%, la proporción de pacientes con una HbA1c y sin hipoglicemias de grado≥ 2 durante las semanas 48-52, el nivel de hipoglicemias, el incremento de peso, la proporción de pacientes que requirieron dos dosis de insulina detemir, el perfil glicémico, la proporción de pacientes con perfiles inaceptables, la razón albúmina-creatinina y la calidad de vida (EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire).
Participaron en el estudio 708 personas (fig. 1). No hubo diferencias importantes entre los tres grupos. La edad media fue de 61 años y la duración media de la diabetes, de 9. La mayoría estaban en tratamiento con sulfonilureas y metformina combinadas. La Hba1c inicial fue de 8,5%. Tampoco hubo diferencias importantes en la proporción de pacientes que no completaron todo el año de seguimiento (aproximadamente un 6%). Sin embargo, los abandonos voluntarios del estudio fueron superiores en el grupo de insulina prandial.
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La máxima reducción de la HbA1c se obtuvo a los 6 meses y se mantuvo estable a partir de esa fecha. A los 12 meses no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la HbA1c media entre el grupo de insulina bifásica y el de insulina prandial, pero sí con el grupo de insulina detemir, en el que fue superior. Lo mismo sucedió con la proporción de pacientes que presentaban una HbA1c ≤6,5%. Por contra, entre los pacientes con una HbA1c ≤6,5%, la proporción de los que presentaron un hipoglicemia fue inferior en el grupo de insulina basal que en la de los otros 3 grupos. Los perfiles glicémicos mejoraron en los tres grupos, pero con diferencias estadísticamente significativas entre todos ellos. El grupo con mejores resultados fue el de la insulina prandial, seguidoi del de la insulina bifásica y del de la insulina basal. El peso medio aumentó en los tres grupos, pero con diferencias entre ellos. El número de hipoglicemias también fue superior en el grupo de insulina prandial.
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No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes que presentaron efectos adversos importantes.
Los autores concluyen que la adición de insulina al tratamiento con hipoglicemiantes orales cuando estos han fracasado consiguió un control óptimo de la HbA1c en una minoría de los pacientes. El grado de control fue superior en los tratados con insulina prandial o bifásica, pero a cambio de presentar más hipogllicemias.
Varios de los autores han recibido honorarios de laboratorios farmacéuticos por diferentes conceptos. Financiado por Novo Nordisk y Diabetes UK.
En la DM2, cuando el control metabólico es insuficiente a pesar de una dieta y un tratamiento con hipoglicemiantes orales correctos hay que añadir insulina. En los 80 años transcurridos desde su introducción, la variedad de insulinas disponibles ha aumentado de forma considerable. En los últimos años se han introducido en el mercado los denominados análogos de la insulina consistentes en la sustitución de algunos de los aminoácidos de la insulina para conseguir diferentes perfiles farmacocinéticos.
Las insulinas lispro (Humalog) y aspart (Novorapid) presentan picos plasmáticos más elevados y un inicio de acción más rápido que la insulina humana regular, lo que permite su administración inmediatamente antes de las comidas. Su utilización se asocia a un menor número de hipoglicemias que la insulina regular, sin embargo el control metabólico en pacientes con DM2 es similar al observado con insulina humana.
Las insulinas glargina (Lantus) y detemir (Levemir) presentan una acción más prolongada que la insulina NPH y una absorción más regular. La vida media de la insulina detemir es algo inferior que la de la insulina glargina. También se asocian a una menor incidencia de hipoglicemias, pero no a un mejor control metabólico que la insulina NPH. Todo ello, asociado a su mayor precio hace que deban reservarse para casos en los que la utilización de insulina convencional no es suficiente para conseguir un buen control metabólico con una tasa de hipoglicemias aceptable.
En este estudio se compara la eficacia de tres regímenes diferentes de análogos de la insulina para controlar a pacientes con diabetes y en tratamiento con hipoglicemiantes orales. Las pautas que contenían insulinas rápidas (prandial o bifásica) consiguieron mejores niveles de control metablólico pero a costa de una mayor incidencia de hipoglicemias. Sin embargo, se desconoce si estas diferencias en el grado de control puede comportar diferencias a largo plazo en la tasa de complicaciones crónicas, que es el principal objetivo del tratamiento de la diabetes. Por todo ello, será interesante disponer de los resultados del estudio a los 3 años para los que está diseñado.
Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.
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